Acido zoledronico di Parenterals del piccolo volume acido di Bisphosphonic per l'iniezione

Acido zoledronico di Parenterals del piccolo volume acido di Bisphosphonic per l'iniezione

Prodotto: Iniezione acida zoledronica

Specificazione: 4mg/5ml

Norma: BP, USP

Imballaggio: 10 fiale/scatola

Descrizione:

L'iniezione acida zoledronica contiene l'acido zoledronico, un acido bisphosphonic che è un inibitore di riassorbimento osteoclastic dell'osso. Mg acido zoledronico dell'iniezione 4 per 5 ml è disponibile come soluzione liquida sterile del concentrato per l'infusione endovenosa. Ogni fiala del concentrato da 5 ml contiene 4,264 mg di monoidrato acido zoledronico, equivalenti all'acido zoledronico di mg 4 su una base anidra, su 220 mg di mannitolo, USP, l'acqua per l'iniezione e 24 mg di citrato di sodio, USP.

Indicazioni ed uso:

L'iniezione acida zoledronica è indicata per il trattamento della malattia di Paget dell'osso negli uomini ed in donne. Il trattamento è indicato in pazienti con la malattia di Paget dell'osso con le elevazioni in fosfatasi alcalina del siero di due volte o più superiore al limite superiore del campo di riferimento normale specifico all'età, o in coloro che è sintomatico, o in quelli a rischio delle complicazioni dalla loro malattia.

Farmacologia clinica:

1. Meccanismo di azione

L'azione farmacologica principale di acido zoledronico è inibizione di riassorbimento dell'osso. Sebbene il meccanismo antiresorptive completamente non sia capito, parecchi fattori sono pensati per contribuire a questa azione. L'acido in vitro e zoledronico inibisce l'attività osteoclastic ed induce gli apoptosi di osteoclasto. L'acido zoledronico inoltre blocca il riassorbimento osteoclastic dell'osso e della cartilagine mineralizzati attraverso il suo grippaggio per disossare. L'acido zoledronico inibisce l'attività osteoclastic aumentata ed il rilascio scheletrico del calcio indotti dai vari fattori stimolatori liberati dai tumori.

2. Farmacodinamica

Gli studi clinici in pazienti con eccesso di calcio nel sangue di malignità (HCM) hanno indicato che le infusioni d'una sola dose dell'iniezione acida zoledronica sono associate con le diminuzioni in calcio e fosforo del siero e gli aumenti nell'escrezione urinaria del fosforo e del calcio.

L'iperattività di Osteoclastic con conseguente eccessivo riassorbimento dell'osso è la dismutazione patofisiologica di fondo nell'eccesso di calcio nel sangue di malignità (HCM, da eccesso di calcio nel sangue indotto da tumore) e di malattia metastatica dell'osso. L'eccessivo rilascio di calcio nel sangue come osso è risultati resorbed nella poliuria e nelle perturbazioni gastrointestinali, con disidratazione progressiva ed il grado di filtrazione glomerulare diminuente. Ciò, a sua volta, provoca il riassorbimento renale aumentato di calcio, installante un ciclo del peggioramento dell'eccesso di calcio nel sangue sistemico. Riducendo l'eccessiva amministrazione fluida adeguata di riassorbimento e del mantenimento dell'osso sia, quindi, essenziale alla gestione di eccesso di calcio nel sangue di malignità.

I pazienti che hanno eccesso di calcio nel sangue di malignità possono essere divisi generalmente in due gruppi secondo il meccanismo patofisiologico coinvolgere: eccesso di calcio nel sangue umorale e eccesso di calcio nel sangue dovuto l'invasione del tumore dell'osso. Nell'eccesso di calcio nel sangue umorale, gli osteoclasti sono attivati ed il riassorbimento dell'osso è stimolato dai fattori quale proteina in relazione con l'ormone paratiroidale, che sono elaborati dal tumore e circolano sistematicamente. L'eccesso di calcio nel sangue umorale si presenta solitamente nelle malignità squamose delle cellule del polmone o la testa ed il collo o in tumori urogenitali quali cancro del rene o cancro ovarico. Le metastasi scheletriche possono essere assenti o minime in questi pazienti.

L'estesa invasione dell'osso dalle cellule del tumore può anche provocare l'eccesso di calcio nel sangue dovuto i prodotti locali del tumore che stimolano il riassorbimento dell'osso dagli osteoclasti. I tumori connessi comunemente con eccesso di calcio nel sangue localmente mediato includono il cancro al seno ed il mieloma multiplo.

Il calcio totale del siero livella in pazienti che hanno eccesso di calcio nel sangue di malignità non possono riflettere la severità di eccesso di calcio nel sangue, poiché il hypoalbuminemia concomitante è comunemente presente. Nel migliore dei casi, i livelli ionizzati del calcio dovrebbero essere usati per diagnosticare e seguire le circostanze hypercalcemic; tuttavia, questi non sono comunemente o rapidamente disponibili in molte situazioni cliniche. Di conseguenza, l'adeguamento dell'indice totale del calcio del siero per le differenze nei livelli dell'albumina (calcio corretto del siero, CSC) è usato spesso invece della misura di calcio ionizzato; parecchi nomogrammi sono in uso per questo tipo di calcolo [vedi il DOSAGGIO E L'AMMINISTRAZIONE (2)].

3. Farmacocinesi

I dati farmacocinetici in pazienti con eccesso di calcio nel sangue non sono disponibili.

Distribuzione

Lle singole o (q 28 giorni) infusioni di 5 minuti o 15 minute multiple dell'iniezione acida zoledronica di mg 2, 4, 8 o 16 sono state fatte a 64 pazienti con le metastasi dell'osso e del cancro. Il declino di postinfusion delle concentrazioni acide zoledroniche in plasma era coerente con un processo trifase che mostra ad una diminuzione rapida dalle concentrazioni massime alla conclusione dell'infusione meno di 1% di Cmax 24 ore di postinfusion con le emivite della popolazione di t1/2α 0,24 ore e t1/2β 1,87 ore per le fasi in anticipo di disposizione della droga. La fase terminale di eliminazione di acido zoledronico è stata prolungata, con le concentrazioni molto basse in plasma fra i giorni 2 e postinfusion 28 e un'emivita terminale t1/2γ di eliminazione di 146 ore. L'area nell'ambito della concentrazione del plasma contro la curva di tempo (AUC0-24h) di acido zoledronico era dose proporzionale da 2 a 16 mg. L'accumulazione di acido zoledronico misurata oltre tre cicli era bassa, con i rapporti medi di AUC0-24h per i cicli 2 e 3 contro 1 1,13 di ± 0,30 e ± 1,16 0,36, rispettivamente.

In vitro e ex vivo gli studi hanno mostrato l'affinità bassa di acido zoledronico per le componenti cellulari di sangue umano,

con un sangue medio ad un rapporto di concentrazione del plasma di 0,59 in una gamma di concentrazione di 30 ng/ml - 5000 ng/ml.

In vitro, il legame alle proteine plasmatiche è basso, con la frazione non legata che varia da 60% a 2 ng/ml a 77% al ng/ml 2000 di acido zoledronico.

Metabolismo

L'acido zoledronico non inibisce gli enzimi umani P450 in vitro. L'acido zoledronico non subisce la biotrasformazione in vivo. Negli studi sugli animali, meno di 3% della dose endovenosa amministrata è stato trovato nelle feci, con l'equilibrio recuperato nell'urina o preso dall'osso, indicante che la droga è intatto eliminato via il rene. A seguito di una dose endovenosa 20 dell'acido di NSC 14C-zoledronic in un paziente con le metastasi dell'osso e del cancro, le singole specie radioattive con le proprietà cromatografiche identiche a quelle della droga del genitore sono state recuperate soltanto in urina, che suggerisce che l'acido zoledronico non fosse metabolizzato.

Escrezione

In 64 pazienti con le metastasi dell'osso e del cancro, il ± 39 16% del ± s.d.) della dose acida zoledronica amministrata è stato recuperato in media nell'urina in 24 ore, con soltanto le tracce della droga trovate in urina 2. post giorni. La percentuale cumulativa della droga espelsa nell'urina oltre 0 - 24 ore era indipendente dalla dose. L'equilibrio della droga non recuperato in urina oltre 0 - 24 ore, rappresentanti la droga presumibilmente limitata per disossare, è liberato lentamente nuovamente dentro la circolazione sistemica, provocante le concentrazioni basse prolungate osservate del plasma. I 0 - 24 clearanci renali di ora di acido zoledronico erano ± 3,7 2 l/h.

Lo spazio acido zoledronico era indipendente dalla dose ma dal dipendente sopra la rimozione della creatinina del paziente. In uno studio in pazienti con le metastasi dell'osso e del cancro, aumentanti il periodo di infusione di una dose di mg 4 di acido zoledronico a partire da 5 minuti (n=5) - 15 minuti (n=7) provocato una diminuzione di 34% nella concentrazione acida zoledronica alla conclusione dell'infusione ([deviazione standard media del ±] 403 ng/ml del ± 118 contro 264 ng/ml del ± 86) e un aumento di 10% nel AUC totale (378 ± 116 NG x h/mL contro 420 ± 218 NG x h/mL). La differenza fra i mezzi di AUC non era statisticamente significativa.

Popolazioni speciali

Pediatria

L'iniezione acida zoledronica non è indicata per uso in bambini [vedi l'USO PEDIATRICO (8,4)].

Geriatria

Le farmacocinesi di acido zoledronico non sono state colpite dall'età in pazienti con le metastasi dell'osso e del cancro che hanno variato nell'età a partire da 38 anni a 84 anni.

Corsa

Le analisi farmacocinetiche della popolazione non hanno indicato alcune differenze in farmacocinesi fra i pazienti (caucasici e afroamericani) giapponesi e nordamericani con le metastasi dell'osso e del cancro.

Insufficienza epatica

Nessuno studio clinico è stato intrapreso per valutare l'effetto di danno epatico sulle farmacocinesi di acido zoledronico.

Insufficienza renale

Gli studi farmacocinetici intrapresi in 64 malati di cancro hanno rappresentato le popolazioni cliniche tipiche con il normale alla funzione renale moderatamente alterata. Rispetto ai pazienti alla funzione renale normale (N=37), i pazienti a danno renale delicato (N=15) hanno mostrato un aumento medio in plasma AUC di 15%, mentre i pazienti con danno renale moderato (N=11) hanno mostrato un aumento medio in plasma AUC di 43%. I dati farmacocinetici limitati sono disponibili per l'iniezione acida zoledronica in pazienti con danno renale severo (rimozione della creatinina di meno ml/min di 30). Sulla base di popolazione PK/PD che modella, il rischio di deterioramento renale sembra aumentare con AUC, che è raddoppiato ad una distanza della creatinina di rimozione della creatinina di 10 mL/min. è calcolato dalla formula di Cockcroft-Gault:

formula

Lo spazio sistemico dell'iniezione acida zoledronica in diversi pazienti può essere calcolato dalla distanza della popolazione dell'iniezione acida zoledronica, il CL (l/h) =6.5 (CLcr/90) 0,4. Queste formule possono essere usate per predire l'iniezione acida zoledronica AUC in pazienti, in cui CL = Dose/AUC0-∞. Il AUC0-24 medio in pazienti con la funzione renale normale era 0,42 mg•h/L e il AUC0-∞ calcolato per un paziente con una distanza della creatinina del ml/min 75 erano 0,66 mg•h/L che segue una dose di mg 4 dell'iniezione acida zoledronica. Tuttavia, l'efficacia e la sicurezza del regolato che dosano basata su queste formule non sono state valutate futuro.